Pałac powstał w wyniku scalenia dwóch średniowiecznych domów, które równie często były przebudowywane, jak zmieniały właścicieli. Jest jednym z najokazalszych pałaców miejskich przy krakowskim rynku. A w 1909 roku, Julian Pagaczewski – historyk, napisał o nim: „Dom zwany „Krzysztofory” należy do rzędu tych realności, które podobnie jak Szara Kamienica i Hotel Drezdeński nadają starożytną cechę rynkowi, tworząc zaraz szlachetną oprawę dla takich klejnotów architektury jak sukiennice i Kościół Mariacki.”
Kamienica Morsztynowska
Stała na lokacyjnej działce w narożu rynku i ulicy Szczepańskiej. Działka jako jedna z niewielu zachowała swoją pierwotną wielkość. Najstarszym murowanym obiektem, był jeden z czterech stołpów mieszczących się przy rynku. Tę wieżę mieszkalno – obronną wybudowano w XIII wieku w głębi parceli. Później rozpoczęto rozbudowę posiadłości, powstały reprezentacyjne skrzydła wokół całego naroża, oficyny i przedproża. W roku 1380 w fasadzie budynku ustawiono rzeźbę świętego Krzysztofa, od niej to powstała nazwa gmachu, a sam wizerunek powstał prawdopodobnie przy udziale rzemieślników pochodzących z Czech. W 1423 dom określano jako „wielki”, prawdopodobnie, jako jeden z niewielu zyskał wówczas drugie piętro. Kamienica należała do rodów mieszczańskich między innymi Spycimirów oraz Morsztynów, w tym bankiera Stanisława i Krzysztofa, który potwierdził swym imieniem – imię gmachu. W XVI wieku traktowano ją jako kamienicę czynszową zajmowaną przez wielu lokatorów. Kilkakrotnie przebudowywana i remontowana uzyskała wygląd renesansowy. W tym samym czasie w kamienicy funkcjonowała apteka prowadzona przez Krzysztofa z Ferrary, nazywana „Apteką Pod Świętym Krzysztofem”. Tradycje farmaceutyczne przetrwały aż do 1622 roku. Z początkiem XVII wieku dom należał do aptekarskiej rodziny Ronenbergów.
Kamienica Chmielowska
Mniejszy budynek znajdował się od ulicy Szczepańskiej. Kamienica Chmielowska powstała w XVI wieku z połączenia dwóch średniowiecznych domów. W wyniku renesansowej przebudowy otrzymała kształt litery L. Wówczas stanowiła własność burgrabiego krakowskiego i bankiera królewskiego – Seweryna Bonera, w latach 1529 – 1543 do sekretarza cesarskiego Jana Zielnickiego – Waysa, a od 1639- kupca Jana Chmielowskiego.
Zabudowa rezydencjonalna
W roku 1644 budynki zakupił marszałek nadworny koronny, żupnik krakowski, klucznik królewski- Adam Kazanowski. Był on najbliższym przyjacielem króla Władysława IV. Miał posiadłości w Krakowie i w Warszawie, gdzie według Sienkiewicza („Trylogia” ) prowadził prywatne zoo, w którym hodował małpy, ale to w pałacu Warszawskim. Jako podkomorzy królewski miał dostęp do sypialni monarszej, co oznaczało, że jest najbliższym królewskim współpracownikiem, a do alkowy królewskiej mógł sprowadzać dwórki Kazanowskim, wraz z królem odbył pielgrzymkę po Europie, a złośliwi powiadali, że monarcha powinien podpisywać swoje dokumenty w sposób następujący: „My z Bożej Łaski król Polski Władysław IV i Adam Kazanowski…”.
Kazanowski nie mieszkał zbyt długo w pałacu mimo, iż w planach miał stworzenie miejskiej rezydencji królewskiej. Rezydencja była ciągle wynajmowana, wśród dzierżawców była między innymi rodzina Lubomirskich. W 1664 roku gmach zakupili Wodziccy i przebudowali rezydencję wedle projektu Jakuba Solariego. Wówczas powstała arkadowa loggia na dziedzińcu, a w 1697 roku, wnętrza, sztukaterią, ozdobił Baltazar Fontana- włoski architekt pracujące w Krakowie.
Do dziś zachowała się jedna z najbardziej reprezentacyjnych sal pierwszego piętra, w której zachował się XVIII wieczny strop. Tematem plafonu jest antyczny mit grecki o strąceniu Faetona, syna boga Słońce – Heliosa i okeanidy Klymeny.
Warto w tym miejscu przypomnieć ten mit. Gdy młody Faeton dowiedział się, kto jest jego ojcem, wybrał się na wschód, aby go odszukać, a przybywszy do jego pałacu, poprosił o jakiś dar. Słoneczny bóg przyrzekł mu dać, co tylko zechce. Faeton poprosił o pozwolenie prowadzenia choć przez jeden dzień rydwanu ze słońcem, który okrążał kulę ziemską. Helios wszelkimi sposobami usiłował odwieść syna od tego zamiaru, ale w końcu uległ jego prośbom. Lekkomyślny Faeton wszedł do wozu, lecz konie słoneczne poznały zmianę woźnicy. Nie uznając jego niewprawnej ręki, zbiegły z drogi im wyznaczonej i zbliżyły się niebezpiecznie w kierunku ziemi. Żar słoneczny był tak wielki, że wysuszył rzeki i wzniecił groźne pożary. Kataklizm ogarnąłby cały świat, gdyby rozgniewany Zeus nie cisnął w Faetona piorunem, rozbijając jego wóz, a jego samego strącając do rzeki Eridanos. W tym samym okresie usunięto, też, posąg świętego Krzysztofa.
Pod koniec XVIII wieku, dokładnie w 1773 roku, w pałacu osiadł biskup Kajetan Sołtyk. Zakupił gmach po tym jak wrócił z Kaługi, jako pierwszy polski zesłaniec. Tam nabawiwszy się choroby psychicznej, osiadł w pałacu odsunięty od urzędu biskupiego i dokonał żywota.
Kolejny właściciel – Jacek Kluszewski, urządził w połączonych salach pałacu Spiskiego i Krzysztoforów pierwszą teatralną salę w Krakowie.
W okresie powstania krakowskiego, w lutym 1846 r. w budynku pałacu Krzysztofory miał siedzibę Rząd Narodowy na czele z Janem Tyssowskim. Podczas wydarzeń Wiosny Ludów w 1848 r. tutaj spotykali się przedstawiciele Komitetu Obywatelskiego, a następnie Komitetu Narodowego w Krakowie.
W 1914 r. w gmachu mieściło się biuro werbunkowe Legionów Polskich, a także biura Naczelnego Komitetu Narodowego (NKN). Po powstaniu krakowskim z 1846 roku budynek zamieniono na koszary wojsk austriackich. W 1911 Roku było blisko tragedii. Pałac zakupiła spółka Gustawa Gersona Bazesa, która już wcześniej prowadziła tam sprzedaż lamp. Dwa lata później przedstawiono plany zburzenia gmachu i wybudowania domu handlowego. Te niecne zamiary zniweczył, jednak, wybuch I wojny światowej.
W 1914 roku w pałacu mieściła się siedziba Naczelnego Komitetu Narodowego, w 1918- Polskiej Komisji Likwidacyjnej- namiastki rządu polskiego. W roku 1932 Krzysztofory były centrum spotkań tak zwanej Grupy Krakowskiej czyli artystów plastyków z nurtu abstrakcjonizmu, do których należeli Jonasz Stern, Henryk Wyciński, Aleksander Winnicki.
Po wojnie, w latach 1958- 1959 dokonano remontu przeznaczając gmach dla Muzeum Historycznego Miasta Krakowa, gdzie obecnie funkcjonuje wystawa „Dzieje i Kultura Krakowa”. W tym samym czasie odrodziła się też Grupa Krakowska, na czele z Tadeuszem Kantorem i Marią Jaremą.
Wizyty w pałacu składali: król Jan Kazimierz (1649 i 1668), król Michał Korybut Wiśniowiecki z małżonką Eleonorą Habsburżanką (1671) przyszły car Paweł I (1782) i król Stanisław August Poniatowski (1787).